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多肽药物可以作用于肿瘤细胞自身的靶点

1）通过杀伤细胞（如凋亡和坏死）杀伤肿瘤细胞；

2）像激素、小分子化学药物和单抗一样阻断肿瘤细胞功能，如作用于肿瘤组织微环境中的新生血管、激活或阻断靶点等方式起到抗肿瘤作用；

除此之外

3）也可以作为疫苗的重要组分激发抗肿瘤免疫反应。

图1.抗肿瘤肽不同作用机制 [1]

1.      诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡又称程序性细胞凋亡，是一种细胞正常死亡的方式，多细胞生物以此程序来控制细胞增殖，以响应发育过程中或细胞应激后的DNA损伤，在维持机体稳态方面发挥着重要作用。在细胞凋亡期间，细胞核和细胞质收缩，凝缩然后破碎，释放出膜结合的小凋亡小体，这些小凋亡小体被巨噬细胞或邻近细胞吞噬。哺乳动物细胞中有两个主要的凋亡途径：线粒体介导的内在途径和死亡受体介导的外在途径。哺乳动物细胞中有两个主要的凋亡途径：线粒体介导的内在通路和死亡受体介导的外在通路。越来越多的证据表明，凋亡可能在消除癌细胞而不损伤正常细胞或周围组织中起重要作用。

靶向肿瘤细胞的凋亡途径是癌症预防和治疗的有效策略，能够诱导肿瘤细胞凋亡的多肽是开发新型抗癌药物的重要候选者。靶向肿瘤细胞增殖、凋亡和细胞周期相关的通路和靶点通常可以导致肿瘤细胞的凋亡，其难点在于大多数此类靶点位于细胞的内部，大多数多肽难以透过细胞膜而实现有效的靶向，往往需要CPPs等序列的辅助 [2]。

表1.部分诱导肿瘤细胞凋亡的肽

2.      通过破坏细胞膜结构诱导肿瘤细胞坏死

细胞坏死是细胞由于受到物理或化学性的损害、缺氧与营养不良等因素而产生的一种被动死亡，没有细胞凋亡所特有的复杂调控机制 [3]。坏死的。坏死细胞会出现膜通透性增高、细胞器变形或膨大等现象，主要特征是染色质絮凝，细胞质和线粒体基质的肿胀和变性，细胞膜起泡以及细胞质内容物溢出到细胞外空间 [3] [4]。

能够诱导肿瘤细胞坏死的多肽通常能够破坏肿瘤细胞膜，其比传统的化疗药物有着更高的选择性，且不会诱导多药耐药现象。靶向肿瘤细胞膜的优点是能克服耐药现象的发生，缺点是由于不同细胞的细胞膜之间存在相似性，仅仅依赖电荷或二级结构等特性难以得到高选择性靶向肿瘤细胞膜的多肽 [2]。

裂解肽是一组破坏细胞膜的坏死诱导肽。由于与正常细胞较低膜电位相比，肿瘤细胞膜的膜电位高，因此，与正常细胞相比，裂解肽在肿瘤细胞中更大程度选择性破坏膜结构 [4]；与传统的化学治疗药物相比，对癌细胞具有更高的选择性，并且不引起多药耐药性 [3]。

表2.部分诱导肿瘤细胞坏死的肽

在肿瘤微环境中，抗肿瘤免疫力与肿瘤导致的促炎活性之间存在微妙的平衡，这限制了抗肿瘤免疫力的发展 [3]。肿瘤病人体内的免疫应答能力一般都受到抑制。肿瘤的微环境中存在大量的免疫抑制分子，能够抵抗免疫防御系统对肿瘤的清除。因此在癌症治疗过程中可以使用免疫佐剂来激活机体固有免疫应答和特异性免疫应答 [5]。

T细胞，尤其是CD8+ T细胞是机体抗肿瘤免疫应答的核心，其激活需要双信号 [2]：

1) 第一信号为T细胞受体（TCR）识别抗原肽与主要组织相容性复合体（MHC）分子的复合物；

2) 第二信号是T细胞表面相应受体与抗原提呈细胞上共刺激分子相结合。所以激活肿瘤特异性免疫应答，主要从增强前述2个信号着手。

抗肿瘤多肽疫苗可加强T细胞激活的第一信号，它通过抗原提呈细胞识别肿瘤抗原并将其呈递给CD8+ T细胞，进而引起相应细胞毒T淋巴细胞增殖并特异性杀伤肿瘤。抗肿瘤多肽疫苗研发的关键在于找到肿瘤特异性的抗原，肿瘤抗原包括过表达抗原、癌-睾抗原、癌胚抗原、分化抗原等肿瘤相关抗原和病毒抗原、突变抗原等肿瘤特异性抗原。这些抗原发挥抗肿瘤免疫功能的成分是8~17个氨基酸左右的抗原肽片段 [2]。

T细胞激活的第二信号是协同刺激信号，这些信号分子根据其功能分为共刺激和共抑制分子，共抑制分子又被称为免疫检查点分子，肿瘤微环境中免疫细胞表达的抑制性分子如程序性死亡分子-1（PD-1）、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白及免疫酪氨酸样抑制基序（TIGIT）、 淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3（TIM-3）等，通过与T 细胞或抗原提呈细胞表面配体互相作用使T 细胞发生功能耗竭而不能发挥抗肿瘤作用，造成免疫逃逸现象的发生。阻断抑制性分子PD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3、TIM-3 等能够重新激活肿瘤微环境中的肿瘤特异性T淋巴细胞，打破机体已经建立起来的肿瘤免疫耐受机制，为肿瘤治疗带来希望 [2]。目前经FDA 批准的针对免疫检查点分子的阻断剂主要是抗体类药物。

表3.部分激活肿瘤免疫的肽

（已完结）