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精准射门牛队友

时间:2020-04-02   访问量:395



肿瘤靶向肽(TTPs)对肿瘤标志物具有特异性,但是其自身往往不具细胞毒性且穿膜性差,常常需要与穿膜肽(CPPs)、药物,显像剂等偶连,作为导弹头将物质引导进肿瘤组织,是抗肿瘤肽中的黄金射手。


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肿瘤靶向/归巢肽  


肿瘤靶向肽(Tumor Targeting Peptide,TTPs),也称肿瘤归巢肽(Tumor Homing Peptide, THPs),主要是一些靶向肿瘤或肿瘤微环境(如肿瘤内皮、淋巴管或肿瘤细胞等)的小于50个氨基酸的肽 [2],对肿瘤相关的表面标志物(如膜受体)具有特异性。由于它们的肿瘤靶向性和高渗透性,可以修饰在包裹药物的纳米颗粒表面,通常可作为肿瘤相关诊断试剂,或作为靶向分子引导物质(如抗肿瘤药物、细胞毒性肽、显像剂、无机纳米粒子、脂质体等 [3])进入肿瘤组织或脉管系统发挥抗肿瘤效果,这在很大程度上减少了药物的毒副作用,增加了药物在肿瘤部位的分布。


抗肿瘤肽的抗癌功效受限于靶向性,穿膜性和肿瘤内定位能力。靶向癌组织和将药物集中在癌组织中的能力,可以通过肿瘤特异性标志物,特别是在肿瘤或肿瘤脉管系统上的标志物达到。肿瘤标志物的鉴定和表征是开发TTPs的基础 [3]。现在主要使用噬菌体展示肽库来筛选能够靶向肿瘤组织的TTPs。其中,对噬菌体展示肽库的体内筛选能最大限度地模拟TTPs在人体内的分布、代谢及排泄。通过体内或体外筛选噬菌体肽库,已发现了各种类型的TTPs [4]。如接有RGD或NGR接头的多肽可与整合素,或细胞表面的相关分子,或肿瘤细胞过量表达的受体,或肿瘤血管结合 [3]。

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图1.TTPs与肿瘤细胞膜表面受体结合示意图 [5]


2
TTPs典型代表 

  

2.1 含RGD和NGR的多肽 

肿瘤血管内皮细胞具有独特的蛋白标志物(正常血管未发现),基于此前提,从噬菌体肽库中发现了两种具有肿瘤靶向序列的肽,可“归巢”于肿瘤脉管系统。一种包含RGD基序,另一种包含NGR基序;前者存在于许多ECM蛋白的整联蛋白相互作用位点,因此,可识别与肿瘤相关的一类整合素,特别是在血管生成中过量表达的αvβ3和αvβ5整合素;后者可识别并结合氨基肽酶N(APN/CD13),该酶在许多肿瘤的内皮细胞中过表达,可改善肿瘤选择性。一些包含RGD和NGR的多肽分子正在不同的临床试验中:

(1) RGD肽(GSSSGRGDSPA)与PEG(聚乙二醇)修饰的硬脂酸连接壳聚糖胶束偶联可提高整合素过量表达肿瘤的吸收效率,从而使得胶束携带的药物更多地进入肿瘤细胞;

(2) 使用环状RGD肽c(RGDyK),可将含有疏水性药剂的胶束状纳米颗粒靶向递送至整合素过量表达的癌细胞中,并摄取药剂;

(3) NGR与铂类抗癌药物偶联,以增强其靶向性并掺入肿瘤,尤其是实体瘤中;

(4) NGR与15kDa肌动蛋白片段融合后整合进细胞骨架,以在体外诱导凋亡。

 

考虑到通过肿瘤血管的血流异常以及高组织间隙液压,药物渗透到肿瘤组织中是一个问题。为解决这一问题,新一代的RGD和NGR多肽设计正在开发中。


2.2 KLA肽 

两亲性α-螺旋结构是抗菌肽和其他生物活性肽共同的模体。穿膜和细胞毒性也是这些多肽的共同特征。利用这些信息,基于如抗菌肽的膜选择性合成的多肽可复制这些两亲性特点。其中最成功的的是KLA肽(KLAKLAK)2,它在1%的浓度有显著抗菌效果,可杀死哺乳动物细胞。因为KLA肽对原核生物阴离子膜的选择性,它对真核质膜的穿透力差,需要融合CPPs和/或TTPs以提高细胞摄取和肿瘤靶向性。而一旦进入细胞,KLA肽将破坏线粒体。KLA肽与肿瘤归巢模体,如RGD的融合可导致癌细胞的凋亡。另一种方法虽然特异性较差但可提高质膜插入,即将KLA与阳离子肽融合。当与阳离子肽转导结构域偶联时,如PTD-5,KLA肽成为有效的细胞凋亡诱导剂。科学家通过对KLA的直接修饰或纳米颗粒封装不断探索该肽细胞毒性、肿瘤靶向性、和脱靶效应降低的潜力。


2.3 iRGD 

既与肿瘤细胞有亲和性,又能有效扩散入肿瘤组织和肿瘤细胞内的双重功能肽为肿瘤穿透肽,其中的典型代表是iRGD(在前一篇文章中有所提及)。

 

肿瘤穿透肽iRGD是一个由9个氨基酸残基组成的肿瘤特异性肽段,首先它具有血管相关肽RGD的功能,可与多种肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞表面高表达的整合素受体特异性结合。与整合素受体结合以后,iRGD会被肿瘤组织中的蛋白酶降解为5个氨基酸残 基(C-R-G-D-K/R),即C段为精氨酸(少数情况下为酪氨酸),符合CendR法则,是肿瘤细胞特异性高表达的NRP-1受体的配体。由于NRP-1是调控药物穿透进肿瘤组织和细胞的重要通路,所以经iRGD修饰的药物静脉给药后,能首先通过iRGD靶向血管的功能使 其在肿瘤部位聚积,接着iRGD被酶解后出现的残余肽端CRGDK/R与NRP-1受体结合,会显著提高药物在肿瘤实质内的穿透能力,促进药物分布到血管外的肿瘤细胞。


3
靶点 

  

3.1 肿瘤血管内皮细胞是较肿瘤细胞更优的靶点 

肿瘤细胞在遗传上存在不稳定性,常常产生对多种化疗药物的耐药性,是癌症治疗失败的主要原因之一。在针对肿瘤的靶向肽筛选策略方面,虽然可以以肿瘤细胞为靶标,但是体外培养的肿瘤细胞常会丢失肿瘤组织的特异性分子或异常表达一些在相应肿瘤组织中并不存在的分子,增加了筛选的难度。与肿瘤细胞相反,肿瘤血管内皮细胞具有良好的遗传稳定性,很少产生耐药性,使肿瘤血管成为靶向肽筛选的理想目标。此外,对于静脉途径输注的药物来说,到达肿瘤血管也相对容易。基于基因组学和蛋白质组学的数据显示,肿瘤组织或者其他器官的内皮细胞表达的分子受其原有的器官组织及其微环境决定,这是噬菌体展示技术筛选TTPs最重要的选择性特点和先决条件。不同组织中血管独特的分子标志在生理功能或疾病和肿瘤的发展中起到至关重要的作用。

 

在众多的血管靶向肽中,研究最多的就是RGD肽和NGR肽,含RGD或NGR的肽固有肿瘤靶向能力。RGD肽识别肿瘤血管内皮细胞髙表达的v3和v5整合素后,与整合素交联,实现对肿瘤血管的靶向。整合素分子在正常细胞上仅有微量的表达,而在肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞上呈现过表达的趋势。NGR肽识别并结合到多种肿瘤血管内皮细胞中过度表达的APN/CD13 上,也具有较好的肿瘤选择性。


3.2 靶点分类与对应TTPs

TTPs可与许多肿瘤特异性靶点结合,根据与不同位置的靶点结合,可将TTPs分为三类:1)与细胞表面受体结合的肽,细胞表面受体通常在肿瘤细胞中过量表达,如整合素,氨肽酶N;2)与细胞内受体(如恶性线粒体)结合的肽;3)与细胞外基质(如纤连蛋白、成纤维细胞生长因子)特异性相互作用的肽。

图片4.png

图2.肿瘤细胞不同受体 [2]

 

针对肿瘤细胞不同受体与之特异性识别和结合的肽序如下表所示:

表1.肿瘤细胞不同受体及其对应的TTPs序列 [2]

图片5.png


(已完结)


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