专栏+盘点

由于多肽本身的半衰期短和易被降解的特性，目前抗肿瘤多肽除了常规的注射剂剂型外，有部分被开发出了缓释剂型，如微球，植入剂或凝胶。

表2.特殊剂型的抗肿瘤肽

促黄体生成激素（LHRH）分为GnRH 受体激动剂和GnRH 受体拮抗剂。这两类药物的治疗领域类似，均可用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和前列腺癌等。GnRH 受体激动剂包括亮丙瑞林，戈舍瑞林，曲普瑞林，组氨瑞林等，GnRH受体拮抗剂包括西曲瑞克、地加瑞克和阿巴瑞克等。GnRH是由下丘脑GnRH神经元合成并释放的促性腺激素释放激素，刺激垂体前叶释放促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH），构成了下丘脑-垂体-性腺轴的基本步骤。

表3.作用机制和作用特点

2.1GnRH 受体激动剂

瑞林类药物是以促性腺激素释放激素（GnRH）结构为基础的一类人工合成的多肽类药物，用于治疗对性激素依赖疾病(前列腺癌、子宫内膜异位等)。已上市产品主要有亮丙瑞林，戈舍瑞林，曲普瑞林，组氨瑞林等。其中亮丙瑞林，戈舍瑞林，曲普瑞林占据绝大部分市场份额。瑞林类产品主要是通过对天然LHRH的C-端改构或在肽序中增加非天然氨基酸而获得。

表4.瑞林类药物肽序

下面简要介绍一下亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林。

2.1.1     亮丙瑞林

亮丙瑞林（Leuprorelin, Leuprolide），商品名为Lupron®，是一种人工合成促性腺激素药物，用于治疗激素反应性癌症如前列腺癌，乳腺癌，雌激素依赖性疾病如子宫内膜异位，子宫肌瘤，还可用于治疗性早熟和阻止体外受精时过早排卵。1985年美国批准用于医疗用药。给药方式为皮下注射或肌肉注射；目前市面上最常用的剂型是注射用微球和原位凝胶。

表5.制剂规格

目前，欧美市场亮丙瑞林销售额在20亿美元的级别，为重磅品种。

图1.亮丙瑞林全球销售额（$Mn），公司年报，肽研社整理

亮丙瑞林在中国已上市的剂型均为缓释微球，由于缓释微球较高的技术壁垒，参与竞争的企业有限，除原研武田以外，只有上海丽珠与北京博恩特的亮丙瑞林获批上市。其中，丽珠和博恩特都是3.75mg规格，而武田有1.88、3.75和11.25mg三种规格。

根据米内数据库，3家企业占比几乎不相上下：原研武田占据38.10%，丽珠制药和北京博恩特分别占32.60%和29.30%。据2019年丽珠年报显示，亮丙瑞林销售额达到9.26亿元，增长率达到21.75%。初步估计，2019年中国销售额在28亿元左右。

图2.亮丙瑞林2019年中国市场份额，米内网，肽研社整理

2.1.2     戈舍瑞林

戈舍瑞林（goserelin），是一种人工合成促性腺激素药物，主要用于治疗前列腺癌、乳腺癌、宫内膜异位症、子宫内膜减薄症。由AstraZeneca研发。商品名Zoladex，是一款醋酸戈舍瑞林皮下植入剂，有3.6和10.8mg两种规格。目前在欧洲已有仿制药上市，但是在美国和中国还没有仿制药上市，国内已有绿叶制药在开展临床。

图3.戈舍瑞林全球销售额（$Mn），公司年报，肽研社整理

2.1.3     曲普瑞林

曲普瑞林为GnRH激动剂，可用于治疗晚期前列腺癌、子宫内膜异位症、体外受精，子宫肌瘤和性早熟。该分子最早于1973年由美国杜兰大学的Andrew Schally合成，1982年被Debiopharm引进进行制剂开发，当前曲普瑞林有普通注射剂和1个月、3个月和6个月缓释微球剂型。Debiopharma将曲普瑞林的不同国家的权益许可给了多个厂家，目前在美国许可给Allergan的 Trelstar和Arbor的Triptodur。

表6.戈舍瑞林美国上市情况

曲普瑞林全球销售额大约在4-5亿美元。

图4.曲普瑞林全球销售额（$Mn），公司年报，肽研社整理

2.2GnRH 受体拮抗剂

瑞克类药物是GnRH受体拮抗剂，包括阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克和加尼瑞克。临床上常用的抗前列腺癌瑞克类药物是地加瑞克。阿巴瑞克由于销售不佳，且严重过敏反应的发生率高于预期，于2005年5月撤市。西曲瑞克和加尼瑞克主要作为辅助生殖类药物使用，所以下面简要介绍一下地加瑞克。

地加瑞克原研为Ferring，商品名为Firmagon，用于治疗前列腺癌。该分子的日本销售权益授权给了Astellas，商品名为Gonax。中美日欧已上市该药品：2008- 12-24，该药品获FDA批准；2009-02-16获EMA批准；2018-09-11获NMPA批准；2012-10在日本获批。该药品有80mg，120mg和160mg三种规格。

地加瑞克在中国有正大天晴，湖北健翔和江苏豪森等三家申报生产。由于地加瑞克剂量偏大，因此成本较高，上市以来市场表现不突出，全球市场规模未超过$50Mn。

图5.地加瑞克全球销售额（$Mn），公司年报，肽研社整理

生长抑素（Somatostatin，SST）是1973年由Brazeau等人从羊的下丘脑分离和提纯的生长激素释放抑制因子。研究证实，SST几乎对机体所有的生理性内外分泌反应均有抑制作用，而且能广泛抑制细胞增殖活性。研究陆续发现，SST不仅能抑制多种神经内分泌瘤的生长，而且对普通实体瘤的生长也有抑制作用。SST具有广泛的生理学作用，并与许多疾病的发生和发展有着密切关系，它主要有四项抑制作用：神经传递、腺体分泌、平滑肌收缩和细胞增殖。体内半衰期极短（4分钟）的特性妨碍了SST的临床应用，所以人们致力于研究和合成生长抑素类似物（Somatostatin analogue，SSTA）。与天然SST相比，SSTA具有作用相对单一、血浆半衰期长、作用持久和使用方便等优点。目前，已上市的为奥曲肽、生长抑素、兰瑞肽和帕瑞肽。

3.1兰瑞肽

兰瑞肽是第一个具有缓释长效生长抑素八肽类似物，与奥曲肽类似，原研是Ipsen，用于治疗肢端肥大症以及神经内分泌肿瘤引发的综合征（特别是针对类癌瘤综合征）的药物。兰瑞肽可有两种剂型：一种是缓释剂型（以“索马杜林LA”为商品名销售），需要每10到14天进行一次肌肉注射；另一种是长效剂型（以索马杜林 Depot为商品名销售），只需每月给药一次。据Ipsen年报新消息，兰瑞肽每年销售额约1亿欧元。

3.2 奥曲肽

奥曲肽是人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，在药理学上模仿天然生长抑素，比天然激素更有效的生长激素，并且具有更长的半衰期（约90分钟，与生长抑素的2-3分钟相比）。由于肠道吸收不良，只能经皮下，肌肉内或静脉内给药。奥曲肽原研为Novartis，商品名为Sandostatin，用于治疗1）肢端肥大症，2）类癌瘤，3）血管活性肠肽瘤和4）食管静脉曲张性出血。Sandostatin有普通注射剂和缓释微球两种剂型，分别于1988年和和1998年被FDA批准；两种剂型均有多种规格。

中国有原研的普通注射剂和缓释微球获批，普通剂型已有超过15家国内企业和1家国外企业Sun Pharma获批，微球制剂暂无其他厂家获批。

图6.奥曲肽2018年中国竞争格局，IQIVA，肽研社整理

4.1.1     罗米地辛

罗米地辛（Romidepsin），商品名为Isodax，是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），主要作为抗肿瘤药物。该药物在2009年被FDA批准用于治疗先前接受过至少一次系统性治疗的皮肤T 细胞淋巴瘤( cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)的治疗，并且在2011年被批准用于外周T淋巴细胞瘤（PTCL）的治疗。

4.1.2     米伐木肽

2009年欧洲批准IDM Pharma公司的米伐木肽(mifamurtide)脂质体注射剂（商品名：Mepact®）上市，用于治疗非转移性可切除的骨肉瘤，是20余年来首个获准上市治疗此病的新药。

米伐木肽是人工合成的胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺(L-MTP-PE)，为分支杆菌胞壁成分，对人体具天然免疫原性。Mepact®被机体巨噬细胞摄取后释出米伐木肽，后者通过激活巨噬细胞来杀灭肿瘤细胞。临床研究显示米伐木肽与顺铂等化疗药物联合使用可使骨肉瘤患者死亡率降低30%，78%的患者经治疗后存活6年以上。

（已完结）