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糖尿病多重受体激动剂未来新星—Tirzepatide

Tirzepatide(以下简称TZP) 或 LY3298176 是Lilly研发管线中的GLP-1和GIP双重受体激动剂，用于治疗II型糖尿病，可能有治疗肥胖和NASH的潜力，目前处于III期临床。

TZP是含有39个氨基酸的线形肽，在第20位的赖氨酸残基通过一个接头与一个C20脂肪二酸模块缀合，第2和第13位包含两个非编码氨基酸残基（Aib，α-氨基异丁酸），C末端被酰胺化。酰化技术可实现白蛋白结合[1]。与Lilly度拉鲁肽的长效化通过Fc融合蛋白实现不同，TZP的结构为GIP部分肽序的类似物和艾塞那肽部分肽序的拼合，并缀合类似索马鲁肽侧链的脂肪酸链达到长效化的作用 [2]。TZP的侧链与索玛鲁肽侧链相似：由一个脂肪酸链和AEEA链连接组成，侧链主要功能是提高半衰期，实现长效化一周注射一次。

图1.GLP-1 VS. TZP VS. 已上市的GLP-1受体激动剂结构对比 [2]

酰化技术使白蛋白结合成为可能，以实现每周一次人体给药的方案。

表1.TZP的药代动力学 [1]

Data are Geometric Mean (coefficient of variability CV %), unless otherwise noted. ^aMedian (minimum, maximum), ^bGeometric mean (minimum, maximum), Abbreviations: SAD = single ascending dose, C_max = maximum observed drug concentration, T_max = time of C_max, AUC0-inf = area under the concentration time curve from time 0 extrapolate to infinity, CL/F = apparent total body clearance of drug following subcutaneous administration, V_z/F = apparent volume of distribution of drug during terminal phase following subcutaneous administration, N = number of subjects, T1/2 = half-life associated with the terminal rate constant in non-compartmental analysis.

TZP被EvaluatePharma评为2020年最具价值的R&D项目，NPV为 $11.72Bn，并预测2024年的营收为$1.6Bn [3][4]。作为GLP-1和GIP双重受体激动剂，TZP有望成为治疗糖尿病和肥胖症的新一代疗法。在接下来的两天，肽研社将对TZP的临床进展做进一步介绍，并展望基于GLP-1的多重受体激动剂研究。

基于Tamber Coskun[1]，Juan Pablo Frias [2] [3]的研究对临床试验进行报导。通过研究TZP的临床方案，我们发现该分子虽然在降血糖、减重方面有显著效果，但给药剂量大，有胃肠道副反应。欲获得文献全文，请在后台回复“TZP临床试验”。

TZP针对II型糖尿病(T2D)的III期临床Surpass正在进行，预计临床将在2021年结束，2022年提交注册。同时，Lilly计划开展肥胖的III期临床，NASH的II期临床以拓展适应症。中国已于2020-3-13日获批临床，临床试验登记号为CTR20191601。

图1.TZP的临床进展

1) β细胞功能标志物（胰腺细胞如何产生、储存和释放胰岛素）和胰岛素敏感性（机体细胞如何对胰岛素作出反应）的改善有助于解释功效——提高胰腺β细胞功能，提高患者的胰岛素敏感性；

2)  在初始剂量较低和随后剂量上升较小的情况下，疗效和耐受性得到改善；

3)  在日本人群中，仅仅治疗8周后，T2D患者的糖化血红蛋白HbA1c和体重即表现出显著降低；

4)  在T2D患者中，非酒精性脂肪性肝炎的标志物（NASH，肝脏炎症和肝脂肪所致的细胞损伤）表现出改善；

5)  胃肠道副作用主要为恶心、呕吐和腹泻，为轻度至中度。

1.  I期临床 [1]：健康人与T2D患者的安全性与耐受性研究 & 药代与药效动力学研究

2016-05-11至2017-06-26，Lilly在美国和新加坡开展了随机、安慰剂对照，双盲I期临床试验，该试验共招募146位受试者（4位受试者在接受研究药物之前停药）。研究表明TZP在血糖控制和体重方面具有改善潜力，值得进一步临床评估在T2D和肥胖症的应用。

表1.I期临床试验方案

2. II期临床

1) IIb临床 [2]：剂量效应关系 & 与杜拉鲁肽头对头研究

IIb期临床研究以剂量效应关系研究，以及头对头研究为主。该研究为期26周，每周给药一次，TZP含1mg + 5mg + 10mg + 15mg 4个剂量组，杜拉鲁肽1.5mg剂量组，和安慰剂。

主要结果：糖化血红蛋白A1c（HbA1c）与基线相比的平均变化：TZP 1mg为-1.06％，5mg为-1.73％，10mg为-1.89％，15mg为-1.94％；杜拉鲁肽为1.21％，而安慰剂为-0.06％。15mg剂量组有77%的患者HbA1c水平低于7%，10mg剂量组有90%的患者达到控制指标，而杜拉鲁肽组和安慰剂组只有55%和12%的患者达标。TZP的2个高剂量组绝对HbA1c水平下降2.4%、2.0%，高于杜拉鲁肽组的1.2%[6]。

次要结果：平均体重变化：TZP为-0.9kg至-11.3 kg；杜拉鲁肽为-2.7kg，而安慰剂为-0.4kg。

表2.TZP IIb临床特征

不良反应：TZP 1mg为50％，5mg为72.7％，10mg为78.4％，15mg为84.9％；杜拉鲁肽为74.1％，而安慰剂为52.9％。

表3.TZP IIb临床不良反应

2) II期临床 [3]：剂量递增的有效性和耐受性研究

为了确定用于III期临床的最佳剂量，II期临床评估了3种剂量递增方案：

a). 12mg剂量组：4mg/周，给药4周 + 8mg/周，给药4周 + 12mg/周，给药4周；

b). 15mg剂量组1：2.5mg/周，给药2周 + 5mg/周，给药2周 + 8mg/周，给药4周 + 12mg/周，给药4周；

c). 15mg剂量组2：2.5mg/周，给药4周 + 7.5mg/周，给药4周 + 15mg/周，给药4周。