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可以发展为治疗性抗肿瘤肽的主要队友有三位，这三位队友，一可突破敌人防线，二可精准射门，三可一招毙命。今天，小编先从肿瘤细胞和抗肿瘤肽的特性说起，再介绍这位一招毙命的神奇队友——细胞毒性肽。它可以产生细胞毒性，使细胞凋亡或死亡。

作为有效的抗癌药，细胞毒性肽（如抗菌肽）需要靶向并破坏癌细胞的膜，以保护非癌细胞。癌细胞与非癌细胞在细胞膜上具有明显的差异，这可以支持肽药物的特异性靶向和细胞毒性的研发方向：

(1) 膜表面电荷：在非癌细胞中，由于两性离子磷脂（如磷脂酰胆碱（PC）和鞘磷脂）在膜外部小叶中，磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE）位于膜内部小叶，总膜电荷更趋于中性。而癌细胞失去了膜对称性，带阴离子的PS暴露在膜外部小叶中，从而增加了总膜的负电荷。PS的暴露与肿瘤转移表型有关，并已证明与多种癌症一起发生。癌细胞膜负电荷增加的另一个来源是与糖脂和糖蛋白（如黏蛋白）相连的唾液酸残基；带有高负电荷侧链的蛋白聚糖，硫酸肝素和硫酸软骨素，也改变癌细胞膜表面的电荷；

图1.非癌细胞的膜电荷对称性 [2]

(2) 膜流动性：除了增加癌细胞膜上的负电荷外，膜流动性的变化还与某些癌症有关，并且可能与胆固醇水平升高有关；

(3) 细胞表面积：与非癌细胞相比，由于微绒毛的增加导致癌细胞表面积增加。

2.      肿瘤血管 [1]

实体瘤的治疗是一项特殊的挑战，因为通过血管引入的药物只能穿透一些深入肿瘤组织深处细胞。原因可能为：

(1) 肿瘤血管流动不畅；

(2) 由于淋巴液异常流动而导致肿瘤高组织间隙液压。然而，由于肿瘤快速增长和异常的脉管系统引起的肿瘤渗漏，可以抵消药物进入肿瘤的问题。这种肿瘤流体动力学的改变导致细胞代谢产物在肿瘤中蓄积的浓度高于正常组织浓度。这些作用被称为增强的通透性和保留力（EPR），这些作用因肿瘤而异，使得治疗效果产生差异；

(3) 肿瘤血管还表达与正常血管不同的表面和细胞外基质（ECM）蛋白，因此，改善抗癌药物向肿瘤递送的另一种方法是通过使用归巢于肿瘤脉管系统的肿瘤靶向肽。但是，血管生成通常发生在有炎症以及再生的组织中。因此，靶向肿瘤脉管系统上的血管生成标记物可能导致正在接受修复或对感染有反应的组织的附带损害。因此，需要肿瘤靶向肽（TTPs）能更加特异性识别肿瘤血管系统上的标记物。

许多多肽固有癌细胞毒性（如抗菌肽），它们带正电荷，同时具有亲水性和亲油性，使它们可以靶向带负电的癌细胞膜，并可能发生成孔活动。这些肽对带阴离子的磷脂头基具有亲和力，通过对接在细胞膜上的靶点和去极化发挥细胞毒性，而去极化介导的过程与阳离子膜活性肽形成环控有关。与“桶壁”孔相比，环形孔中的肽和脂质组装成一种有组织的超分子结构，导致膜形成一个孔，离子或小分子可以通过该孔。另一种解释细胞膜被肽干扰的模式是“地毯”模型；肽平行于膜表面积累并破坏膜的稳定性，导致膜穿透。其他结构特征可能会导致肽的致死性。

可以发展为治疗性抗肿瘤肽主要分为三类：

(1) 天然来源的肽，如抗菌肽（AMPs），这类肽固有与细胞膜结合的能力并能成孔或干扰细胞膜，以产生细胞毒性；

(2) 穿膜肽（CPPs），该类肽可以共价或非共价形式与纳米颗粒、蛋白、核酸等需进入胞内发挥活性的抗肿瘤药物连接，通过细胞包吞作用或跨膜转导等方式到达胞内发挥作用；

(3) 肿瘤靶向肽（TTPs），该类肽可特异性识别肿瘤细胞表面的标记物，如受体，能够特异性地传递抗癌药物、显像剂、无机纳米粒子、脂质体等到达肿瘤组织。

图2.三类抗肿瘤肽 [1]

由于上述三类肽各有短板，因此三者的优势常常需要融合以弥补缺陷。如抗菌肽可能穿膜性或靶向性差，而穿膜肽特异差且细胞毒性弱，而靶向肽的膜穿透性能弱且缺乏细胞毒性，因此，对肽的优化主要为了提高4大性能：1）细胞毒性；2）靶向性，3）穿膜能力，4）跨膜递送物质能力。而靶向肿瘤肽和具有细胞毒性穿膜肽为当今主要的两大研究热点。

表1.治疗性抗肿瘤肽

AMPs一般通过两种机制诱导癌细胞死亡：凋亡或坏死。细胞坏死可能是由于AMPs靶向癌细胞膜上带负电荷的分子，导致细胞溶解；而凋亡可能是由于线粒体膜被破坏。AMP介导的膜穿透性可能通过各种机制发生，例如膜扰动的“桶壁”或“地毯”模型或形成通道或“环形”孔的形成。AMPs也可能具有非膜活性的抗肿瘤效应，例如激活免疫机制。抗菌肽，如天蚕素（cecropins）和麦角菌素（magainins）便是成孔肽，它们衍生于细胞凋亡调控蛋白——Bcl-2家族。

图3.不同类型的成孔 [1]

“桶壁”孔（A）与环形孔（B）可由抗菌肽或成孔肽形成。

（已完结）